Zmiana chemii, czyli nowa odsłona walki z depresją
Świat jest zły, życie bez sensu? To niekoniecznie wina świata czy życia – ani nawet twoich chęci. Źródłami depresji są złożone i wciąż słabo poznane procesy chemiczne zachodzące w mózgu między neuronami. Jeden właśnie został zbadany i opisany przez naukowców z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN. Tę wiedzę będzie można wykorzystać m.in. w poszukiwaniach nowych leków antydepresyjnych.
Nowa chemiczna ścieżka sygnałowa, związana z receptorami 5-HT7R występującymi na kolcach dendrytycznych w obrębie synaps, to ważny element mechanizmów odpowiedzialnych za formowanie się pamięci i powstawanie chorób depresyjnych.
Niemal każdy z nas żyje w przekonaniu, że swoim umysłem kieruje całkowicie świadomie i w pełni samodzielnie. W rzeczywistości o wielu ludzkich zachowaniach, takich jak uzależnienia czy skłonność do depresji, decydują skomplikowane procesy fizyko-chemiczne zachodzące w różnych strukturach mózgu. Istotne znaczenie mają tu zwłaszcza mechanizmy działające w synapsach, a więc w miejscach, w których neurony przekazują sobie sygnały. Naukowcy z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego Polskiej Akademii Nauk w Warszawie we współpracy z University College of London, German Center for Neurodegenerative Diseases i Hannover Medical School właśnie odsłonili kolejny rąbek kryjącej się tu chemicznej enigmy. Po raz pierwszy opisali oni całą nową ścieżkę sygnałową związaną z 5-HT7R, jednym z receptorów występujących na kolcach dendrytycznych w obrębie synaps. Wyniki przedstawiono w znanym czasopiśmie biologicznym „Cell Reports”. Redakcja dodatkowo podkreśliła rangę publikacji, zamieszczając na okładce nawiązującą do niej grafikę.
– W komunikacji między neuronami szczególnie ważne są synapsy, a więc miejsca, w których komórki te stykają się ze swoimi sąsiadami. Poznanie zachodzących tu procesów wciąż pozostaje wielkim wyzwaniem, o doniosłym znaczeniu dla nauki i medycyny – mówi prof. dr hab. Jakub Włodarczyk, kierownik Pracowni Biofizyki Komórki w Instytucie Nenckiego. – Nasz wkład polegał na opisaniu dotychczas nieznanej ścieżki sygnałowej związanej z jedną z odmian receptorów serotoninowych. Znając tę ścieżkę możemy zacząć myśleć na przykład o nowych sposobach chemicznego kontrolowania pewnych przypadków depresji.
Człowiek jest swoją pamięcią. Pozbawieni możliwości utrwalania własnych obserwacji i przeżyć, nie bylibyśmy w stanie kojarzyć zdarzeń, formować charakterystycznej tylko dla nas osobowości ani funkcjonować społecznie. Zapamiętywanie i kojarzenie zawdzięczamy wyjątkowej zdolności mózgu do plastycznego modelowania struktury połączeń między neuronami. Kluczową rolę odgrywają tu procesy zachodzące w synapsach, czyli miejscach, w których liczne i rozgałęzione wypustki neuronów (dendryty i aksony) stykają się z innymi komórkami (głównie sąsiednimi neuronami). Zaburzenia komunikacji między neuronami leżą u podstaw chorób Parkinsona czy Alzheimera, prowadzą też do uzależnień, depresji, schizofrenii, autyzmu czy padaczki.
Naukowcy z Instytutu Nenckiego skoncentrowali swoją uwagę na procesach biologicznych zachodzących między macierzą zewnątrzkomórkową (substancją otaczającą neurony, zawierającą wiele różnych białek), a kolcami dendrytycznymi, niewielkimi wypustkami w dużej liczbie pokrywającymi dendryty. Współczesne badania wskazują bowiem, że zarówno uczenie się, jak i zapamiętywanie, mają związek z liczbą, wielkością i kształtem kolców dendrytycznych.
– Im większy kolec, tym więcej znajdziemy na nim różnego typu receptorów wychwytujących ze swego otoczenia pewne związki chemiczne. Związki te są wydzielane przez sąsiedni neuron do macierzy zewnątrzkomórkowej w szczelinie synaptycznej i uczestniczą w przekazywaniu sygnału. Naszą grupę interesowały procesy zachodzące z udziałem jednego z typów receptorów serotoninowych, receptora 5-HT7R. Wiele substancji o charakterze antypsychotycznym lub antydepresyjnym bezpośrednio oddziałuje na ten receptor. Niedawno odkryto też, że farmakologiczne blokowanie tego receptora wykazuje działanie antydepresyjne – wyjaśnia dr Monika Bijata (Instytut Nenckiego), dla której omawiane zagadnienia były podstawą pracy doktorskiej.
Badania, po stronie polskiej sfinansowane z grantów HARMONIA Narodowego Centrum Nauki i TANGO Narodowego Centrum Badań i Rozwoju, pozwoliły ustalić, że gdy neuroprzekaźnik aktywuje receptor 5-HT7R, dochodzi do przemodelowania macierzy zewnątrzkomórkowej. Po raz pierwszy wykazano, że receptor 5-HT7R tworzy w mózgu kompleksy z białkiem CD44 i że CD44 może być cięte przez enzym wydzielany przez pobudzony receptor: metaloproteazę MMP9. W wyniku cięcia aktywacji ulega kolejne białko, Cdc42. I to właśnie ono poprzez wpływ na cytoszkielet aktynowy przyczynia się do wzrostu kolców dendrytycznych. Udowodniono także, że kolce powiększone w wyniku działania opisanej ścieżki sygnałowej są rzeczywiście funkcjonalne.
– Teraz, gdy znamy już ścieżkę sygnałową związaną z aktywnością receptora 5-HT7R, będzie nam łatwiej wybierać molekularne cele dla nowych, potencjalnie efektywniejszych terapii antydepresyjnych. Możemy próbować blokować aktywność enzymu MMP9, redukować cięcie białka CD44 albo specyficznie oddziaływać na inny fragment ścieżki – mówi dr Bijata.
– Wiedzę o zmianach chemicznych w macierzy zewnątrzkomórkowej, zachodzących przy aktywacji receptora 5-HT7R, zdobyliśmy badając neurony. Będzie ją jednak można wykorzystać także w odniesieniu do niektórych innych typów komórek, choćby takich jak komórki nowotworowe. To droga do kolejnych terapii leczniczych, na przykład przeciwdziałających chorobom nowotworowym – uzupełnia prof. Włodarczyk.
Część eksperymentalną związaną z doświadczeniami na zwierzętach pozbawionych receptora 5-HT7R dr Bijata wykonała podczas stażu badawczego w laboratorium prof. Evgenija Ponimaskina z Hannover Medical School.
Źródło: Instytut Nenckiego